Revisão
Prolactina e metabolismo – uma perspetiva diferente de uma hormona multifuncional
Prolactin and metabolism–A different perspective of a multifunctional hormone
Daniela Guelhoa,, , Leonor Gomesa, Isabel Paivab, Francisco Carrilhob
a Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo, Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, Faculdade de Medicina, Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal
b Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo, Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, Coimbra, Portugal
Recebido 13 Novembro 2014, Aceitaram 24 Fevereiro 2016
Resumo
Introdução

A prolactina apresenta características moleculares e fisiológicas únicas, que lhe permitem desempenhar inúmeras funções. Além do seu papel na lactação e na regulação da função reprodutiva, esta hormona influencia múltiplos processos biológicos e afeta diversos aspetos da homeostasia humana. Recentemente, tem vindo a atrair a atenção pelas suas propriedades no metabolismo energético.

Objetivos

Descrever o efeito da prolactina no metabolismo glucídico e no funcionamento do tecido adiposo.

Métodos

Pesquisa sistematizada na base de dados da PubMed, de artigos originais ou de revisões sistemáticas publicados até maio de 2014. Os termos de pesquisa utilizados foram: «prolactin», «metabolism», «adipose tissue», «obesity», «diabetes mellitus» e «dopamine».

Conclusões

A prolactina condiciona diversos aspetos chave da homeostasia energética. Esta hormona influencia a massa de células β, a sensibilidade à insulina e a estrutura e função dos adipócitos, através de efeitos autócrinos, parácrinos e endócrinos. Em condições patológicas, particularmente na presença de prolactinomas, a hiperprolactinemia parece contribuir para o desenvolvimento de patologias como a diabetes mellitus e a obesidade. A redução do tónus dopaminérgico, resultante de uma hiperprolactinemia mantida, representa a hipótese que, de forma mais consensual, permite integrar as alterações metabólicas descritas em doentes com prolactinomas. Nestes doentes, o tratamento com agonistas dopaminérgicos condiciona uma melhoria significativa dos parâmetros metabólicos, nomeadamente redução da insulino‐resistência, melhoria do controlo glicémico e perda ponderal. Esta revisão realça a importância de uma apropriada avaliação do perfil metabólico em doentes com prolactinoma, de forma a que seja considerado na toma de decisão terapêutica.

Abstract
Introduction

Prolactin presents unique molecular and physiological characteristics that allow it to perform numerous functions. In addition to its role in lactation and in the regulation of reproductive function, this hormone affects multiple aspects of human homeostasis. Recently has been attracting attention for its properties in energetic metabolism.

Objectives

To describe prolactin effects in glucose metabolism and adipose tissue function.

Methods

Systematic search in PubMed database of the original articles or systematic reviews published until May 2013. The search terms used were:: «prolactin», «metabolism», «adipose tissue», «obesity», «diabetes mellitus» and «dopaminergic tone»,

Conclusions

Prolactin affects several key aspects of energy homeostasis. This hormone influences β cell mass, insulin sensitivity and adipocytes structure and function through autocrine, paracrine and endocrine mechanisms. Under pathological conditions, especially in the presence of prolactinomas, hyperprolactinemia seems to contribute to the development of pathologies as diabetes mellitus and obesity. The reduction of the dopaminergic tone, resulting from maintained hyperprolactinemia, represents the most consensual hypothesis to integrate many of the metabolic abnormalities observed in patients with prolactinomas. In these patients, treatment with dopaminergic agonists conditions significant metabolic parameters improvement, namely a reduction in insulin resistance, improvement in glycemic control and weight loss. Thus, this review highlights the importance of an accurate evaluation of the metabolic profile of patients with prolactinomas allowing it to be considered in therapeutic decisions.

Palavras‐chave
Prolactina, Metabolismo, Tecido adiposo, Obesidade, Diabetes
Keywords
Prolactin, Metabolism, Adipose tissue, Obesity, Diabetes
Introdução

A prolactina tem como funções «clássicas» ser fator regulador do desenvolvimento da glândula mamária durante a gravidez e fator de estimulação major para a lactação no período após o parto – efeitos lactogénico e galactopoético1. Porém, nos últimos anos, têm‐lhe sido atribuídas muitas outras propriedades, parecendo afetar diversos aspetos da homeostasia humana. Recentemente, tem vindo a atrair a atenção pelas suas funções no metabolismo.

Com a presente revisão, os autores visam analisar o efeito desta hormona no metabolismo glucídico e no funcionamento do tecido adiposo, bem como a eventual associação da hiperprolactinemia patológica com o desenvolvimento de patologias como a diabetes mellitus ou a obesidade.

Métodos

Foi efetuada uma pesquisa sistemática na base de dados Medline/Pubmed, utilizando as palavras‐chave «prolactin», «metabolism», «adipose tissue», «obesity», «diabetes mellitus» e «dopamine». Foram incluídos apenas artigos publicados em inglês e português. Dos 226 artigos encontrados, atendendo ao interesse clínico e tipo de estudo, a revisão fundamentou‐se maioritariamente nos 116 artigos referenciados, incluindo estudos observacionais, estudos controlados aleatorizados, revisões sistemáticas e relatos de casos clínicos.

Características genéticas e moleculares da prolactina e do seu recetor

Descoberta no final de 1960, pelo endocrinologista canadiano Dr. Henry Friesen2, a prolactina humana manteve‐se alvo de intensa investigação, com a identificação progressiva de caraterísticas moleculares e fisiológicas únicas.

Esta hormona pertence à família somatotropina/prolactina, uma vasta família de proteínas que inclui a somatotropina, lactogénios placentares, proteínas prolactin‐like ou prolactin‐related, proliferinas e proteínas proliferin‐related. O gene que codifica a prolactina humana localiza‐se no cromossoma 6 p22.2‐p21.3, e consiste em 5 exões codificantes, um exão não codificante e 4 intrões3. Após processamento origina um polipeptídeo maturo de 199 aminoácidos, com um peso molecular de 23kDa4.

Apesar de ser maioritariamente segregada pelos lactotrófos hipofisários, encontram‐se identificadas muitas fontes extra‐hipofisárias de prolactina, incluindo linfócitos, fibroblastos cutâneos, cérebro, glândula mamária, decídua, glândula prostática e tecido adiposo. A transcrição do gene da prolactina, controlada por 2 regiões promotoras independentes, difere consoante esta ocorra na hipófise ou nos restantes órgãos. Na hipófise, inicia‐se a partir do promotor de transcrição 1b, maioritariamente controlado pelo fator de transcrição Pit‐15¸nos tecidos extra‐hipofisários, a partir do exão 1a, cujo mecanismo de controlo ainda não se encontra totalmente carcaterizado. A transcrição extra‐hipofisária de prolactina origina um mRNA mais longo em 150 nucleótidos que, associado a eventuais modificações pós‐translacionais ou ao splicing alternativo do RNA mensageiro (mRNA), culminam na produção de múltiplas variantes da prolactina podendo associar diferentes funções1. A própria estrutura final da hormona pode ainda sofrer alterações: glicosilação, fosforilação ou desaminação, bem como formar dímeros, polímeros ou agregados moleculares.

Por outro lado, as funções biológicas desta hormona também estão dependentes da localização e estrutura dos seus recetores específicos. O recetor clássico de prolactina é membro da família dos recetores das citocinas classe 1, uma família de proteínas transmembranares de passagem simples que transducem sinais após fosforilação pelas cinases citoplasmáticas. O gene do recetor da prolactina localiza‐se no cromossoma 5 p14‐p13.2, e consiste em 8‐9 exões codificantes e 2 exões não codificantes6. Este recetor encontra‐se expresso em múltiplos tecidos, como: glândula mamária, gónadas, fígado, rins, suprarrenais, cérebro, coração, pulmões, hipófise, útero, sistema musculoesquelético, pele e células do sistema imunitário. A transdução de sinal ocorre após a ligação da prolactina ao recetor, causando a sua dimerização e conseguinte ativação da JAK2, que fosforila os resíduos de tirosina e proporciona locais de ligação para diversas proteínas sinalizadoras, destacando‐se as signal transducers and activators of transcription (STAT), particularmente as STAT5. As STAT, como fatores de transcrição citoplasmática latentes, separam‐se deste complexo, formam homo ou heterodímeros, e translocam‐se para o núcleo, onde ativam a transcrição génica. Existem diferentes isoformas do recetor de prolactina: longas, intermédias e curtas. A proliferação celular é estimulada através da ativação das isoformas longas do recetor e, em menor grau, das isoformas intermédias, enquanto a ativação das isoformas curtas suprime o efeito das anteriores, produzindo heterodímeros incapazes de estimular a autofosforilação1,7.

A natureza heterogénea das células produtoras, em associação com a expressão de recetores em praticamente todos os tecidos, suporta a ação pleiotrópica da prolactina com um papel duplo, como hormona e como citocina.

Mecanismos de controlo da secreção de prolactina

Os lactotrofos são células endócrinas únicas, com uma elevada atividade secretória basal primariamente sob um controlo tónico inibitório pela dopamina hipotalâmica, ao contrário do que acontece com as restantes hormonas ante‐hipofisárias8. Para se manterem níveis estáveis de prolactina, é necessário um fluxo contínuo de dopamina, o que depende de uma taxa de síntese mantida8.

A dopamina é um neurotransmissor catecolaminérgico dominante no sistema nervoso central humano e que participa no controlo de uma variedade de funções, incluindo a cognição, a emoção, a locomoção ativa, a fome e a saciedade. A nível periférico, modula a função cardiovascular e renal, a motilidade gastrointestinal, bem como o sistema endócrino, incluindo a secreção hipofisária9.

Entre os diversos sistemas reguladores dopaminérgicos cerebrais, aquele que desempenha um papel mais determinante na regulação hipotalâmica da libertação da prolactina inclui os neurónios tubero‐infundibulares (TIDA), localizados no núcleo arqueado dorso‐medial do hipotálamo médio‐basal. Estes neurónios possuem terminais no sistema porta‐hipofisário, libertando dopamina na eminência mediana10. Através da sua ligação a recetores próprios, que constituem em membros da família de recetores acoplados à proteína G, a dopamina atua inibindo a libertação de prolactina, a expressão do gene da prolactina e a proliferação dos lactotrofos. A inibição da libertação de prolactina ocorre em segundos após a ligação ao recetor D2. A inibição da expressão do gene da prolactina acontece em minutos a horas. A inibição da proliferação dos lactotrofos decorre em alguns dias e é mediada pelo bloqueio das funções do AMPc que, nos lactotrofos, são mitogénicas11.

Existem ainda diversas substâncias que influenciam a secreção da prolactina, quer através de uma ação direta nos lactotrofos hipofisários quer através da sua ação nos neurónios dopaminérgicos hipotalâmicos. A tiroliberina (TRH), o peptídeo intestinal vasoativo, a serotonina, a vasopressina e a ocitocina podem estimular a secreção de prolactina12–16. Por outro lado, a noradrenalina, o ácido gama‐aminobutírico, a serotonina, a histamina, a somatostatina, as graninas, a colecistoquina, a orexina‐A, a cortistatina e o óxido nítrico exercem efeitos inibitórios17–19. A homeostasia da prolactina estabelece‐se pelo equilíbrio entre a ação da dopamina como fator inibitório major e múltiplos fatores hipotalâmicos, sistémicos e locais, que estimulam ou inibem a sua secreção8.

A própria prolactina também influencia a síntese, metabolismo e secreção de dopamina. Esta hormona atua diretamente nos neurónios neuroendócrinos dopaminérgicos, que expressam recetores de prolactina20, ativando‐os e aumentando a secreção de dopamina. Associadamente, estimula a expressão genética21 e modula a fosforilação22 da tirosina hidroxilase, a enzima‐chave na síntese dopaminérgica. O mecanismo pelo qual a prolactina acede aos neurónios dopaminérgicos ainda não se encontra totalmente estabelecido, podendo resultar de um processo mediado saturável, possivelmente envolvendo locais de ligação da prolactina no plexo coroide23, ou da existência de uma barreira hemato‐encefálica incompleta na eminência mediana ou no núcleo arqueado24.

Este tipo de interação, designada «retrocontrolo de ansa curta» é a principal responsável pela manutenção da homeostasia da prolactina. Alguns estudos demonstraram que o aumento dos níveis de prolactina resultava num incremento da atividade dos neurónios TIDA25. E, pelo contrário, uma diminuição nos níveis circulantes de prolactina reduzia a sua atividade26. No entanto, posteriormente foram documentadas exceções a este mecanismo, nomeadamente, em situações de gravidez, lactação ou na presença de prolactinomas. Nestas circunstâncias, os neurónios dopaminérgicos tornam‐se refratários, aumentando o limiar de prolactinemia5,26,27. Este facto explica porque, apesar de a prolactina constituir um estímulo de retrocontrolo positivo para a síntese e secreção central de dopamina, uma hiperprolactinemia mantida condiciona uma redução do tónus dopaminérgico central8.

Ações biológicas da prolactina

Apesar de a prolactina ter sido inicialmente associada à estimulação da produção de leite, com o respetivo nome estabelecido em concordância com essa função, ao longo dos anos a quantidade de funções que lhe foram atribuídas atingiu níveis surpreendentes. Atualmente, contabiliza mais de 300 funções descritas28. A tabela 1 ilustra, de uma forma simplificada e esquemática, algumas das muitas ações biológicas identificadas.

Tabela 1.

Ações biológicas da prolactina

Reprodução  Impacto sobre a fertilidade (diminui secreção de GnRH, mais especificamente a sua secreção pulsátil)29; inibição da 5‐α‐redutase e da aromatase periféricas30,31; influência na progressão da gravidez e na programação decidual32 
Metabolismo  Promoção da esteroidogénese adrenal33; estimulação da 1‐α‐hidroxilase de 25(OH)D no rim;34 múltiplos efeitos no metabolismo glucídico e lipídico35–41 
Osmorregulação  Diminuição da excreção renal de sódio e potássio através da inibição da NaK+ATPase42,43; aumento da libertação de sódio de cloreto no suor; aumento da absorção intestinal de água e sal28,44 
Imunorregulação  Estimulação da resposta imunitária (se níveis modestos); e inibição da imunidade (se níveis elevados, por exemplo, durante a gravidez)45,46 
Outros  Principal hormona calciotrópica durante a gravidez e a lactação47; influência na neurogénese e nos mecanismos de reparação do sistema nervoso central48, proteção contra o desenvolvimento de cardiomiopatia pós‐parto49, potenciação do desenvolvimento de hipertensão arterial50, influência na resposta ao stresse e à ansiedade51; apesar de controverso, alguns estudos defendem que níveis muito elevados de prolactina poder‐se‐ão associar a um maior risco de carcinoma da mama e da próstata52,53 

Apesar de alguma controvérsia, estudos em modelos animais e em humanos demonstraram que a prolactina afeta alguns dos principais processos metabólicos, quer de forma isolada quer em associação a funções noutros sistemas biológicos. De facto, existe evidência de que esta hormona exerce papéis fundamentais no desenvolvimento e função de 2 dos principais determinantes do equilíbrio energético corporal, o pâncreas endócrino e o tecido adiposo.

Efeitos da prolactina no metabolismoProlactina, metabolismo glucídico e diabetes mellitus

A massa de células β pancreáticas é mantida através de um equilíbrio dinâmico entre fenómenos de apoptose e de replicação celular54. Quando ocorre um aumento da necessidade de insulina superior às flutuações fisiológicas normais, este equilíbrio é alterado de forma a aumentar a massa de células β, favorecendo a replicação celular em detrimento da apoptose. Este processo, normalmente lento, pode ocorrer mais rapidamente em situações de aumento rápido das necessidades de insulina, como na gravidez. Durante a gravidez, o aumento da massa de células β‐pancreáticas constitui um mecanismo adaptativo que ocorre de forma a compensar a resistência à insulina própria deste estado. Huang et al. demonstraram que, durante a gravidez, a prolactina e os lactogénios placentares condicionavam alterações na massa de células β, com impacto na secreção de insulina e, indiretamente, nos níveis de glicose55. Estudos experimentais, utilizando modelos de ratos «não grávidos», corroboraram este achado. Num estudo realizado em modelos experimentais, com deficiência de recetores de prolactina, verificou‐se hipoplasia dos ilhéus e das células β, bloqueio da resposta secretória de insulina em resposta à glicose e o surgimento de intolerância discreta à glicose56. Noutro estudo, comprovou‐se que a infusão de prolactina potenciava a fosforilação do transdutor de sinal e ativador da STAT5, e suprimia a expressão dos níveis de menin, condicionando a proliferação das células β e o aumento da sua massa celular57; exercia ainda um papel protetor da apoptose, através de uma inibição das vias controladas por genes da família BCL258. Assim, foi documentado o papel fisiológico das hormonas lactogénicas na maturação, desenvolvimento e função dos ilhéus e das células β. Atualmente, está demonstrado que a prolactina se associa ainda um amplo espectro de ações insulinotrópicas nos ilhéus pancreáticos35: aumenta a transcrição do mRNA em padrão bifásico (com um pico de ativação precoce, seguido de uma ativação prolongada) e os seus níveis pancreáticos37,59; sobrerregula a expressão e atividade da glucocinase (a enzima que metaboliza a glicose nas células β), regulando a secreção de insulina60.

Por outro lado, parece ainda existir um envolvimento do recetor da prolactina na regulação da sensibilidade à insulina. Estudos in vitro demonstraram que a sobre‐expressão do recetor de prolactina aumentava a fosforilação da proteína cinase B (AKT)38 e formava um complexo com o insulin receptor substrat 1 (IRS1)61. Uma vez que a AKT e a IRS1 constituem os componentes principais da via de sinalização da insulina62, pressupõe‐se um papel deste recetor na regulação da sensibilidade à insulina. A fosforilação destas proteínas parece ser respetivamente potenciada ou inibida, de acordo com a sobre‐expressão ou subexpressão do recetor da prolactina63. Associadamente, também as proteínas STAT, particularmente STAT5, foram recentemente identificadas na modulação da resposta à insulina63–65. Estas proteínas constituem fatores de transcrição que desempenham papéis em diversos processos biológicos, entre eles, o desenvolvimento mamário, funções linfocitárias e promoção da adipogénese, sendo um dos principais efetores das vias de sinalização do recetor da prolactina63,65–67. Estudos in vivo também comprovaram esta relação, com o aumento da expressão de recetores de prolactina a diminuir os níveis de glicemia em jejum e pós‐prandiais, e a condicionar uma redução do Homeostasis Model Assessment para a insulinorresistência (HOMA‐IR)63. No estudo de Atmaca et al., os níveis de insulina, HOMA‐IR e Homeostasis Model Assessment para a função das células beta pancreáticas (HOMA‐B) mostraram ser significativamente superiores em mulheres com hiperprolactinemia, relativamente a um grupo controlo68.

Desta forma, a prolactina parece influenciar tanto a função da célula β pancreática, como a sensibilidade à insulina promovendo um perfil metabólico mais favorável, com aumento da secreção de insulina e da sensibilidade à insulina. De facto, num estudo recente, níveis de prolactina fisiologicamente elevados estavam associados a valores de glicemia em jejum, glicemia pós‐prandial e A1C inferiores69. No entanto, os efeitos da elevação fisiológica dos níveis de prolactina e os da hiperprolactinemia patológica no metabolismo glucídico parecem ser diferentes.

Níveis de prolactina fisiologicamente elevados induzem mecanismos adaptativos de secreção de insulina mediada pela glicose, através da expansão das células β e do aumento da sensibilidade à insulina; também influenciam indiretamente a síntese de dopamina no hipotálamo, que, por si própria, contribui para uma melhoria da homeostasia energética e da glicose. Níveis de prolactina patologicamente elevados diminuem a secreção de insulina70, exacerbam a resistência à insulina e diminuem o tónus dopaminérgico71. Park et al. demonstraram que, independentemente da dose administrada, a injeção de prolactina em ratos induzia um aumento da massa de células β: a injecção com doses baixas diminuía a apoptose das células β e a injeção de doses elevadas aumentava a sua proliferação72. No entanto, apenas naqueles em que se administraram doses baixas se verificava um aumento da expressão do GLUT‐2 e da atividade da glucocinase, e, por conseguinte, o aumento da secreção de insulina. A injeção com baixas doses de prolactina diminuía ainda a produção hepática de glicose, refletindo uma melhoria da resistência hepática à insulina71, enquanto doses elevadas se associam a exacerbação da resistência hepática à insulina. Este mecanismo ajuda a explicar a resistência à insulina e eventual risco acrescido de diabetes mellitus, descrito nos doentes com prolactinomas8,73–75.

A redução da resistência à insulina e a melhoria dos parâmetros de controlo glicémico, em doentes com prolactinomas tratados com fármacos agonistas dopaminérgicos, corrobora esta associação. Berinder et al. mostraram uma melhoria da sensibilidade à insulina após 6 meses de tratamento em doentes com prolactinomas70; neste estudo, verificou‐se uma correlação significativa entre a melhoria da sensibilidade periférica à insulina, a redução dos níveis de prolactina e a dose de bromocriptina. Pijl et al. demonstraram uma redução da glicemia em jejum e dos níveis de A1C, e o aumento da sensibilidade hepática à insulina em doentes diabéticos tipo 2 obesos, tratados com bromocriptina durante 4 meses76. Noutro estudo, foi inclusivamente demonstrado que a eficácia da bromocriptina na redução dos níveis de prolactina constituía, por si só, um fator preditivo da sua efetividade na redução da glicemia dos doentes com diabetes77. Estes factos sugerem mecanismos subjacentes comuns.

A referir ainda que os potenciais efeitos da prolactina na patogénese da diabetes mellitus tipo 2 e suas complicações também podem decorrer da influência desta hormona no metabolismo lipídico e no tecido adiposo. A hiperprolactinemia surge associada a uma redução dos níveis séricos de adiponectina, com consequente aumento da resistência à insulina e do risco de diabetes mellitus tipo 278.

Prolactina, tecido adiposo e peso corporal

O tecido adiposo constitui um órgão ativo que desempenha um importante papel na homeostasia metabólica e endócrina. Existem 2 tipos principais de tecido adiposo em mamíferos, o tecido adiposo branco e o castanho. Contrariamente ao tecido adiposo castanho, que possui um conteúdo mitocondrial escasso, o tecido adiposo castanho caracteriza‐se por um conteúdo elevado de mitocôndrias79, com um metabolismo maioritariamente dependente da captação de glicose80. Esta característica permite‐lhe um maior dispêndio calórico sob a forma de termogénese, exercendo infuência sobre o peso corporal e a obesidade. Um outro tipo de adipócitos foi recentemente identificado, o adipócito bege; este parece ter origem nos adipócitos brancos, mas exibe características do tecido adiposo castanho (mitocôndrias, pequenas partículas lipídicas e capacidade termogénica)81.

Diversos autores identificaram recetores de prolactina no tecido adiposo82–84. Assim, através de ações endócrinas, parácrinas ou autócrinas, a prolactina parece participar em múltiplos aspetos da biologia do tecido adiposo, incluindo a adipogénese, a lipólise e a libertação de adipocinas, como a adiponectina ou a leptina.

Efeitos morfofuncionais

Para se tornarem células funcionais, os pré‐adipócitos entram em adipogénese, com paragem do ciclo celular e subsequente diferenciação terminal. A adipogénese é induzida por uma combinação de hormonas e componentes ativadores de AMPc, com ativação sequencial dos genes implicados na diferenciação adipocitária85. Durante esta fase, verificou‐se um aumento marcado da expressão de recetores da prolactina86, que promovem a adipogénese, aparentemente, através de um aumento dos fatores de transcrição essenciais87, nomeadamente o peroxisome proliferator‐activated receptor‐¿ (PPAR¿). Este é um elemento regulador essencial na diferenciação dos adipócitos; nos pré‐adipócitos parece ser influenciado pela prolactina, através da estimulação da STAT588. Permanece, no entanto, por esclarecer se a prolactina exerce função como agente complementar ou essencial na adipogénese, e qual o papel específico da hormona localmente produzida86. No estudo de Auffret et al., a ausência da sinalização de prolactina induziria a formação de adipócitos beges89, mostrando que esta hormona poderá também estar envolvida na diferenciação de tecido adiposo bege a partir de tecido adiposo branco.

Mas a prolactina parece afetar não só a estrutura, como também a função dos adipócitos. A acumulação de lípidos no tecido adiposo reflete um equilíbrio dinâmico entre a formação de triglicerídeos a partir dos ácidos gordos livres (AGL) e o seu metabolismo pela lipólise. A lipogénese promove a acumulação de lípidos através de enzimas‐chave, como a lipoprotein lípase (LPL), a fatty acid synthase (FAS) e a acetyl‐CoA carboxylase (ACC); a lipólise é essencialmente regulada pela hormone‐sensitive lípase (HSL). Durante a lactação, ao aumento da lipogénese na glândula mamária, associa‐se um mecanismo adaptativo de inibição do armazenamento lipídico no tecido adiposo periférico39. O tecido adiposo periférico responde à prolactina através da subrregulação de múltiplas enzimas metabólicas de captação de AGL e de glicose40. Desta forma, a prolactina suprime a lipogénese no tecido adiposo, através da redução da atividade das 3 enzimas próprias, e inibe a remoção dos AGL em circulação, através da supressão da atividade da LPL no tecido adiposo. Associadamente, esta hormona vai inibir a remoção de glicose, quer através da redução da expressão de GLUT4 quer da inibição da lipogénese no tecido adiposo (através da síntese de AGL «de novo» a partir de fontes de hidratos de carbono)40. Relativamente à influência da prolactina sobre a lipólise, o estudo de Brandebourg demonstrou que a prolactina poderá inibir a lipólise, através de uma ação directa nos adipócitos41. Utilizando adipócitos epidídimais de ratos, foi verificado que a prolactina inibia quer a lipólise basal quer a estimulada por isoproterenol41. Porém, este efeito parece perder‐se em situações de hiperprolactinemia, podendo contribuir para um aumento dos AGL e triglicerídeos observados nestes doentes90,91.

Efeitos endócrinos

O tecido adiposo como órgão endócrino exerce funções através de múltiplas hormonas, sendo que a prolactina parece influenciar 2 das mais importantes: a adiponectina e a leptina.

A prolactina mostrou inibir a concentração sérica de adiponectina92, por influência na sua expressão e na secreção in vitro93. No entanto, em humanos com prolactinomas não se verificou uma associação entre os níveis de prolactina e os níveis de adiponectina70.

Relativamente à leptina, foi demonstrado um aumento dos seus níveis séricos em ratos com hiperprolactinemia94. Esta é uma hormona com efeito sobre o apetite, o metabolismo e a reprodução. Os seus efeitos são mediados pela ação em recetores cerebrais no hipotálamo (ativando mecanismos que promovem um balanço energético negativo). Os níveis de leptina são influenciados pela percentagem de gordura corporal, sendo mais elevados no indivíduo obeso95. A prolactina atua no tecido adiposo aumentando a síntese e secreção de leptina quer através de estimulação direta dos recetores de prolactina quer indiretamente, através do aumento das citocinas pró‐inflamatórias94. No entanto, apesar dos níveis de leptina se correlacionarem com o peso corporal, não foi demonstrada uma correlação entre os níveis desta hormona e os valores de prolactina91,96.

Efeitos parácrinos e autócrinos

O tecido adiposo humano constitui um local de síntese e secreção de prolactina97. Apesar de cada adipócito apresentar uma secreção com uma ordem de magnitude 4‐5 vezes inferior à de um lactotrófo hipofisário, em doentes obesos a produção total de prolactina pelo tecido adiposo parece estar aumentada98. No entanto, o tecido adiposo encontra‐se envolvido por tecido conjuntivo com proteoglicanos ricos em sulfato de heparina, ao qual a prolactina se liga, fazendo com que a maior parte da prolactina produzida localmente fique retida99. Poder‐se‐á especular que, quando produzida em grandes quantidades, alguma da prolactina atinja a circulação periférica, enquanto quando produzida em menor quantidade fique retida junto às células produtoras, transformando a prolactina num verdadeiro agente parácrino ou autócrino. Estudos in vivo demonstraram um aumento da secreção de prolactina basal e pulsátil em mulheres pré‐menopáusicas com obesidade visceral, comparativamente a mulheres magras98. No entanto, os fatores que determinam as diferenças na capacidade dos adipócitos libertarem prolactina, no modo como são influenciados pela obesidade e no significado patológico destes achados, ainda não se encontram completamente esclarecidos. Uma linha celular derivada de células de lipossarcoma, LS14, possui muitas das propriedades dos pré‐adipócitos e os genes específicos do adipócito, mas também a capacidade de produzir prolactina. Estas células poderão vir a ser utilizadas como um excelente modelo para clarificar as ações desta hormona no tecido adiposo100.

Uma vez que o tecido adiposo constitui atualmente um reconhecido órgão endócrino e que a sua atividade parece desempenhar um importante papel na fisiopatologia da obesidade, poderá ser encontrada justificação para a associação dos prolactinomas com o desenvolvimento de obesidade e suas complicações91,100. Vários estudos reportam peso corporal mais elevado em indivíduos com prolactinomas, particularmente do género masculino91,96,101. Em algumas séries, a prevalência de obesidade e excesso ponderal atingem valores de 45 e 37%, respetivamente91.

A globalidade dos mecanismos fisiopatológicos que condicionam o aumento de peso em doentes com hiperprolactinemia ainda não se encontra totalmente elucidada, e diversas hipóteses independentes, ou complementares, têm sido equacionadas. A hipótese mais plausível, e que parece ser corroborada por múltiplos estudos, estaria associada à redução do tónus dopaminérgico. De facto, em doentes obesos, o tratamento com agonistas dopaminérgicos parece resultar numa redução da gordura corporal102, com perda de peso após normalização da prolactinemia103,104. Alguns autores chegam mesmo a reportar maior benefício com a utilização de doses elevadas de agonistas dopaminérgicos, independentemente do grau de redução dos níveis de prolactina105. No entanto, estes achados não reúnem consenso em todos os estudos publicados, sendo que em alguns não se verificam diferenças ponderais significativas após a instituição terapêutica96,106. A referir que o efeito antidepressivo condicionado pela utilização de fármacos agonistas dopaminérgicos107 também deve ser tido em conta, uma vez que também poderá ccontribuir para a redução ponderal nestes doentes.

Outro fator que justificaria um aumento de peso em doentes com prolactinomas seria o hipogonadismo, frequentemente associado. Os adipócitos e pré‐adipócitos possuem recetores de androgénios e de estrogénios108, tendo sido demonstrado um aumento da gordura corporal em mulheres com hipogonadismo109. Através do desenvolvimento de hipogonadismo secundário, a hiperprolactinemia poderia influenciar a quantidade de gordura corporal. No entanto, apesar dos doentes com hipogonadismo apresentarem valores medianos mais elevados de prolactina, não se conseguiram demonstrar diferenças ponderais de acordo com a função gonadal91.

Outras hipóteses apontadas, algumas menos exploradas, incluem: (1) redução dos níveis de adiponectina110; (2) desenvolvimento de resistência à leptina68; e (3) aumento da pressão hipotalâmica condicionada pela expansão suprasselar do tumor (defendida como mecanismo para o aumento de peso em doentes com macroprolactinoma103 por alguns autores, que, no entanto, não foi corroborada noutros estudos91).

Papel metabólico do tónus dopaminérgico

A influência da atividade dopaminérgica central no metabolismo glucídico e no controlo do peso corporal continua a representar uma das questões mais desafiantes. Esta relação foi pela primeira vez levantada após a verificação de aumento de peso e resistência à insulina, em doentes medicados com neurolépticos de ação antagonista dopaminérgica111. Posteriormente, a utilização de técnicas de avaliação funcional cerebral (ressonância magnética ou tomografia por emissão de positrões) permitiu avaliar diretamente os recetores de dopamina cerebrais. Em doentes obesos, verificou‐se uma redução na disponibilidade de recetores de dopamina112 ou a presença de polimorfismos do recetor D2, condicionando alterações na ativação do operculum frontal, córtex órbito‐frontal lateral e estriado113. Mais recentemente, esta relação foi corroborada pelo reconhecimento do efeito da bromocriptina no controlo glicémico, na perda ponderal e na melhoria da dislipidemia76.

Em muitas espécies sazonalmente obesas (p.e. hamsters sírios), a dopamina constitui um fator regulador do aumento de peso sazonal114. Estes animais têm a capacidade de alterar o seu metabolismo de sensível para resistente à insulina em épocas específicas do ano, de forma a sobreviver aos longos períodos em que os alimentos escasseiam. Múltiplos mecanismos adaptativos vão permitir suprir as necessidades de glicose do sistema nervoso central durante os longos períodos de privação: aumento da resistência à insulina no músculo e no tecido adiposo, de forma a bloquear a captação de glicose e reduzir a sua utilização pelos tecidos periféricos; aumento da atividade lipolítica basal, fornecendo ácidos gordos aos tecidos periféricos que são utilizados como metabolito alternativo; e aumento da neoglicogénese, com a resistência hepática à insulina a promover a produção endógena de glicose e de VLDL. Este modelo assenta na hipótese do thrifty gene, que postula a existência de uma capacidade geneticamente determinada para desenvolver resistência à insulina e obesidade, de forma a conferir uma vantagem de sobrevivência115.

Estas alterações parecem ser decorrentes da adaptação dos ritmos neuroendócrinos mediados pela atividade neurotransmissora dopaminérgica e serotoninérgica no núcleo supraquiasmático do hipotálamo e no hipotálamo ventromedial, com níveis de dopamina mais baixos durante os períodos de resistência à insulina e sua normalização nos restantes períodos116. De facto, estudos experimentais comprovaram uma diminuição do tónus dopaminérgico associada a um aumento significativo da transmissão noradrenérgica no núcleo ventromedial hipotalâmico de animais sazonalmente obesos, comparativamente aos animais continuamente magros117. Nestes modelos, a infusão de noradrenalina nesta área cerebral promovia acumulação de gordura, hiperinsulinemia, resistência à insulina e hipertrigliceridemia, sem associar hiperfagia118,119. Contrariamente, a administração sistémica120 e intracerebral121 de bromocriptina em animais resistentes à insulina condicionava uma diminuição dos níveis noradrenégicos e serotoninérgicos no núcleo ventromedial, com consequente redução da gliconeogénese hepática e da lipólise no tecido adiposo, e com melhoria global da sensibilidade à insulina.

Desta forma, a redução do tónus dopaminérgico poderá permitir a integração de muitas das alterações metabólicas descritas em doentes com hiperprolactinemia mantida (p.e. prolactinomas). Sendo que a prolactina constitui um estímulo de retrocontrolo positivo para a síntese e secreção central de dopamina, verificou‐se que uma hiperprolactinemia mantida poderia inibir este efeito, reduzindo o tónus dopaminérgico central122. Apesar de carecer de uma confirmação definitiva, este mecanismo ajudará a explicar a existência de resistência à insulina e eventual risco acrescido de diabetes mellitus e de obesidade nos doentes com prolactinomas. A utilização da bromocriptina como fármaco antidiabético e a redução ponderal, descrita em doentes com prolactinomas farmacologicamente tratados, corroboram esta hipótese70,76,91,117,123,124. Permanece, no entanto, muito difícil atribuir a melhoria dos parâmetros metabólicos reportada em doentes com prolactinomas tratados com agonistas dopaminérgicos, ao aumento do tónus dopaminérgico, à redução dos níveis de prolactina ou à conjugação de ambos os fatores.

Conclusões

A prolactina possui características moleculares e fisiológicas únicas, e que lhe permitem desempenhar inúmeras funções. Além do seu papel na lactação e na regulação da função reprodutiva, esta hormona influencia múltiplos processos biológicos.

A nível do metabolismo, particularmente glucídico e no tecido adiposo, parece condicionar aspetos‐chave da homeostasia energética (fig. 1). Esta hormona influencia a massa de células β, a sensibilidade à insulina, e a estrutura e função dos adipócitos, através de efeitos autócrinos, parácrinos e endócrinos. Pelo contrário, em condições patológicas, a hiperprolactinemia parece contribuir para o desenvolvimento de patologias como a diabetes mellitus e a obesidade. A redução do tónus dopaminérgico poderá constituir uma explicação unificadora das alterações metabólicos descritas.

Figura 1.

Principais efeitos da prolactina no metabolismo glucídico e lipídico.

ACC: acetil CoA carboxilase; AGL: ácidos gordos livres; HIPERPRL: hiperprolactinemia; Glicose‐6P: glicose 6‐fosfato; GLUT2: transportador de glicose tipo 2; GLUT4: transportador de glicose tipo 4; LPL: lipoproteína lípase; PRL: prolactina.

Apesar de ser difícil diferenciar se a melhoria dos parâmetros metabólicos em doentes tratados com agonistas dopaminérgicos resulta do aumento do tónus dopaminérgico, da redução dos níveis de prolactina ou da conjugação de ambos, os doentes parecem ter um «benefício metabólico» com o tratamento. Desta forma, o perfil metabólico dos doentes com prolactinomas deve ser adequadamente avaliado, considerado na tomada de decisão terapêutica e reavaliado ao longo do seu seguimento.

Conflito de interesses

Os autores declaram não haver conflito de interesses.

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