Artigo Original
Diagnóstico clínico e genético de miocardiopatia hipertrófica familiar: resultados em cardiologia pediátrica
Clinical and genetic diagnosis of familial hypertrophic cardiomyopathy: Results in pediatric cardiology
Bárbara Cardoso, , Inês Gomes, Petra Loureiro, Conceição Trigo, Fátima Ferreira Pinto
Serviço de Cardiologia Pediátrica, Hospital de Santa Marta, Centro Hospitalar de Lisboa Central, Lisboa, Portugal
Recebido 23 Janeiro 2016, Aceitaram 26 Setembro 2016
Resumo
Introdução

A miocardiopatia hipertrófica (MCH) é uma patologia com transmissão essencialmente autossómica dominante, expressão clínica variável e penetrância incompleta. O rastreio familiar tem por objetivo identificar a ocorrência ou o risco de desenvolvimento da doença nos parentes em primeiro grau do caso índex. As normas de orientação da ESC e da ACCF/AHA recomendam a avaliação dos familiares em idade pediátrica a partir dos 10‐12 anos.

Objetivos

Avaliaram‐se os resultados de um programa de rastreio pediátrico de MCH familiar e o valor preditivo do estudo genético nexte contexto. Foi ainda aferida a penetrância fenotípica ao longo do tempo de seguimento destas crianças.

Métodos e resultados

Foram incluídas 20 crianças pertencentes a dez famílias (2004‐2013). Três das crianças constituíram‐se como o caso índex, sendo as restantes parentes em primeiro grau de um doente com MCH (80% sexo masculino; idade mediana=10 anos). Catorze crianças eram portadoras de mutação de um gene sarcomérico (70%; idade mediana=8 anos). Sete (50%) dos 14 portadores de mutação apresentavam fenótipo positivo na primeira avaliação.

Foram definidos como «familiares em risco» aqueles com teste genético positivo, mas com fenótipo normal à apresentação. Após 3,5±0,8 anos de seguimento, duas das crianças fenótipo negativo portadoras de mutação (gene MYBPC3) desenvolveram MCH, aos dez e 15 anos de idade (28% de taxa de penetrância).

Conclusões

A penetrância de MCH em crianças com fenótipo normal à apresentação foi de 28% após 3,5 anos de seguimento. Tal sublinha a importância da avaliação longitudinal dos portadores de mutação de genes sarcoméricos, independentemente da presença de fenótipo patológico.

Abstract
Introduction

Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is most often of autosomal dominant inheritance with incomplete penetrance and variable expression. The main purpose of family screening is to identify relatives with unrecognized HCM and to monitor those at risk for disease, in order to minimize complications and to assess risk of sudden cardiac death. The ESC and ACCF/AHA guidelines on the diagnosis and management of HCM recommend the screening of child relatives from the age of 10‐12 years.

Objectives

We studied the outcome of clinical screening and genetic testing of child probands and relatives (<18 years of age) from families with HCM and assessed the age‐related penetrance of HCM during the follow‐up of these young relatives.

Methods and Results

Twenty patients from ten families were included between 2004 and 2013, consisting of three probands and 17 first‐degree relatives (80% male; median age 10 years). Fourteen child relatives were mutation carriers (70%; median age eight years). Seven (50%) of the 14 mutation carriers were diagnosed with HCM at initial assessment. At‐risk child relatives were defined as those with a positive mutation but a negative phenotype at enrollment.

After 3.5±0.8 years of follow‐up, two of the phenotype‐negative mutation carriers developed HCM at 10 and 15 years of age (28% penetrance rate).

Conclusions

The penetrance of HCM in phenotype‐negative child relatives was 28% after 3.5 years of follow‐up. This underlines the need for long‐term monitoring of mutation carriers irrespective of the presence of a positive phenotype.

Palavras‐chave
Crianças, Miocardiopatia hipertrófica familiar, Diagnóstico genético, Penetrância
Keywords
Children, Familial hypertrophic cardiomyopathy, Genetic testing, Penetrance
Lista de abreviaturas
ACTC1

Actin, alpha, cardiac muscle 1

ADN

Ácido desoxirribonucleico

ACCF/AHA

American College of Cardiology and American Heart Association

CDI

Cardio‐desfibrilhador implantável

ECG

Eletrocardiograma

ESC

European Society of Cardiology

HGMD

Human Gene Mutation Database

MCH

Miocardiopatia hipertrófica

MSC

Morte súbita cardíaca

MYBPC3

Myosin binding protein C

MYH7

Myosin heavy chain

MYL2

Myosin light chain 2

MYL3

Myosin light chain 3

n

Número

PCR

Polymerase chain reaction

SNP

Single nucleotide polymorphism

dbSNP

Single nucleotide polymorphism database

SC

Superfície corporal

SAM

Systolic anterior movement

TNNT2

Cardiac troponin T

TNNI3

Troponin I Type 3

TPM1

Tropomyosin 1 (Alpha)

TV

Taquicardia ventricular

TSVE

Trato de saída do ventrículo esquerdo

VE

Ventrículo esquerdo

Introdução

A miocardiopatia hipertrófica (MCH) é uma patologia de transmissão essencialmente autossómica dominante, expressão clínica variável e penetrância incompleta, dependente da idade1.

As manifestações clínicas desta patologia são igualmente heterogéneas, desde a ausência de sintomas até à apresentação com sinais francos de insuficiência cardíaca ou morte súbita2.

O objetivo do rastreio familiar é o de identificar a ocorrência ou o risco de desenvolvimento da doença nos parentes em primeiro grau do caso índex.

As mais recentes normas de orientação da European Society of Cardiology (ESC) e da American College of Cardiology and American Heart Association (ACCF/AHA) recomendam a avaliação dos familiares em idade pediátrica a partir dos 10‐12 anos3,4.

Estima‐se que em cerca de 50‐60% dos casos de MCH familiar seja possível identificar uma mutação nos genes que codificam as proteínas sarcoméricas5.

No entanto, em crianças com fenótipo negativo, o valor prognóstico da identificação de mutações de genes sarcoméricos permanece incerto.

Avaliaram‐se os resultados do rastreio pediátrico de MCH familiar num centro de referenciação terciária de cardiologia pediátrica e o valor preditivo do estudo genético neste contexto. Foi ainda aferida a penetrância fenotípica da doença, ao longo do tempo de seguimento destas crianças.

MétodosPopulação em estudo

Todos os casos de MCH familiar foram seguidos num centro de referenciação terciária de cardiologia pediátrica, em consulta dedicada, entre 2004‐2013. Foram incluídas crianças com idade inferior a 18 anos, pertencentes a famílias em que o caso índex tinha estudo genético positivo para mutação de gene sarcomérico.

A referenciação dos descendentes em primeiro grau do caso índex diagnosticado com MCH foi feita, primariamente, através da consulta de cardiologia do mesmo centro.

Nos casos em que o caso índex era uma criança, os seus irmãos foram referenciados à consulta de cardiologia pediátrica e os pais à consulta de cardiologia.

Todos os doentes foram ainda referenciados à consulta de genética médica do mesmo centro, para aconselhamento genético.

Avaliação clínica e estudo genético

A avaliação inicial desta população incluiu observação clínica, eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações em repouso, ecocardiograma transtorácico e teste genético para as oito mutações de genes sarcoméricos mais frequentes (MYH7, MYL2, MYL3, MYBPC3, TNNI3, TNNT2, TPM1 e ACTC1).

A pesquisa de mutações nos genes MYH7, MYL2, MYL3, MYBPC3, TNNI3, TNNT2, TPM1 e ACTC1 (totalidade da região codificante, incluindo transições intrão‐exão) foi efetuada através da técnica de polymerase chain reaction (PCR), com sequenciação direta (combinação de sequenciação de nova geração com coverage mínima de 30X e sequenciação de Sanger) dos produtos de PCR. A metodologia utilizada tem uma sensibilidade analítica de 99% para a deteção de substituições nucleotídicas e pequenas deleções e inserções.

Para classificação das variantes de ADN quanto à sua patogenicidade foram consultadas as bases de dados da Clinvar e da Human Gene Mutation Database (HGMD). Nas situações em que a mutação não tinha sido previamente descrita e para as variantes genéticas de significado incerto, foram utilizadas as ferramentas bioinformáticas de predição de patogenicidade PolyPhen‐2 e Mutation Taster, para aferição da sua relevância funcional.

As crianças com mais do que uma mutação foram definidas como apresentando um genótipo complexo.

A avaliação ecocardiográfica bidimensional, em modo M e Doppler, foi realizada de acordo com as recomendações da American Society of Echocardiography6.

Foram avaliadas as dimensões das cavidades cardíacas, septo interventricular e parede posterior do ventrículo esquerdo (VE), pesquisado SAM da válvula mitral e gradiente na câmara de saída do VE, em repouso e durante a manobra de Valsava. Foi definido como obstrução do trato de saída do ventrículo esquerdo (TSVE) um gradiente em repouso30mmHg3.

Do ponto de vista ecocardiográfico, o diagnóstico de MCH foi feito quando o valor máximo de espessura da parede posterior do VE era superior a duas vezes o desvio padrão (DP) da média prevista, relativamente à superfície corporal (SC)3. A SC foi calculada de acordo com a fórmula de Haycock7.

O traçado eletrocardiográfico foi analisado quanto à presença de desvio do eixo do QRS, inversão da onda T>1mm, infra desnivelamento do segmento ST>2mm e onda S>onda R em V4. Foram calculados a soma da amplitude de QRS nas derivações dos membros, o produto da amplitude‐duração de QRS nas 12 derivações e o QTc (segundo a fórmula de Bazett)8.

A estratificação do risco de morte súbita foi realizada de acordo com o modelo descrito por Östman‐Smith et al.9. Os doentes foram pontuados nos oito parâmetros analisados de 1‐3 (score máximo=14). Um score6 representa um risco elevado de morte súbita cardíaca. Apesar deste modelo preditivo ter sido desenvolvido para adultos com MCH, o mesmo modelo foi aplicado por estes autores a uma população pediátrica, tendo obtido semelhante valor preditivo (estudo não publicado, apresentado no 46th Annual Meeting of the Association for European Paediatric and Congenital Cardiology, Istambul, Turquia, 23‐26 de maio 2012).

Foram ainda analisados os seguintes fatores de risco para morte súbita cardíaca10:

  • (I)

    história familiar de morte súbita cardíaca: morte não‐traumática e prematura (idade<40 anos); morte ocorrida uma hora após início dos sintomas na ausência de sintomatologia prévia, incluindo morte noturna inesperada e não presenciada ou equivalentes, como episódio de ressuscitação cardiorrespiratória ou choque apropriado de cardio‐desfibrilhador implantável (CDI);

  • (II)

    síncope inexplicada de etiologia não neurocardiogénica;

  • (III)

    taquicardia ventricular não mantida: um ou mais períodos de3 extrasístoles ventriculares consecutivas, a uma frequência>120bpm com duração<30 segundos, em prova de esforço ou em Holter de 24 horas;

  • (IV)

    hipertrofia ventricular esquerda extrema: espessura máxima da parede do VE30mm ou Z‐score63.

Plano de seguimento

Os doentes com genótipo e fenótipo positivos foram definidos como familiares afetados e seguidos em consulta específica de cardiologia pediátrica, com uma periodicidade semestral.

Foram definidos como familiares em risco de desenvolvimento de MCH, portadores de mutação de gene sarcomérico, variantes genéticas de significado incerto ou mutações não anteriormente descritas como associadas à ocorrência de MCH, na ausência de manifestações fenotípicas de doença.

Num dos casos, o estudo genético encontra‐se pendente e foi considerado existir risco de desenvolvimento de doença. As crianças nestas condições foram seguidas com periodicidade anual.

As crianças com fenótipo negativo e ausência de mutação foram consideradas como não tendo risco de desenvolvimento de MCH e dispensadas de seguimento.

As consultas de seguimento incluíram avaliação clínica, realização de ECG de 12 derivações e ecocardiograma transtorácico. Foi requisitada monitorização Holter de 24 horas sempre que clinicamente relevante.

Todos os doentes com idade superior a sete anos realizaram prova de esforço convencional. Dois dos doentes foram adicionalmente submetidos a ecocardiograma de esforço.

Análise estatística

As variáveis contínuas são apresentadas como médias e desvio padrão quando obedecendo a distribuição normal e como medianas, mínimo e máximo quando não obedecendo a distribuição normal. As variáveis categóricas são descritas de acordo com a sua frequência e percentagem.

Resultados

Foram incluídas no nosso estudo de MCH familiar 20 crianças pertencentes a 10 famílias (Figuras 1–3). Três das crianças constituíram‐se como o caso índex e as restantes eram parentes em primeiro grau de um doente com MCH (80% sexo masculino; idade mediana=10 anos; min=1 mês; máx=16 anos).

Figura 1.
(0.17MB).

Genogramas das famílias em estudo.

Figura 2.
(0.16MB).

Genogramas das famílias em estudo.

Figura 3.
(0.11MB).

Genogramas das famílias em estudo.

O motivo da referenciação dos três casos índex à consulta de cardiologia pediátrica foi, respetivamente: presença de alterações no ECG, toracalgia com o esforço e sopro cardíaco.

Nas famílias I, IV e V, registava‐se história familiar de morte súbita cardíaca.

Achados clínicos à inclusão (Tabela 1)

À, data da primeira consulta, a maioria das crianças (n=16; 80%) estava assintomática. Em duas das crianças havia referência a um episódio de síncope inexplicada e outras duas referiam toracalgia com o esforço.

Tabela 1.

Características das crianças incluídas na amostra de MCH familiar

Caso  Família  Caso índex  Género  Idade (anos)  Motivo referenciação  Sintomas  Síndrome malformativa  Fenótipo  Genótipo  Classificação 
I  Pai  14  HF  Toracalgia com esforço  –  MCH  Familiar afetado 
II  Irmão  HF  –  Familiar em risco 
II  Próprio  12  Alterações do ECG  –  MCH  Caso índex 
II  Irmão  10  HF  –  –  Familiar sem risco de doença 
III  Pai  HF  –  Familiar em risco 
III  Pai  HF  –  Familiar em risco 
IV  Tia paterna  11  HF  –  –  Familiar sem risco de doença 
IV  Tia paterna  12  HF  Síncope  –  MCH  Familiar afetado 
V  Pai  HF  –  Familiar em risco 
10  V  Pai  HF  –  Familiar em risco 
11  VI  Pai  13  HF  Síncope  –  MCH  Familiar afetado 
12  VII  Próprio  Toracalgia com esforço  Toracalgia com esforço  –  MCH  Caso índex 
13  VII  Irmão  10  HF  –  Familiar em risco 
14  VIII  Pai  14  HF  –  –  Familiar sem risco de doença 
15  VIII  Pai  HF  –  –  Familiar sem risco de doença 
16  IX  Irmão  0,08  HF  Síndrome LEOPARD  Familiar em risco 
17  IX  Irmão  HF  Síndrome LEOPARD  Familiar em risco 
18  IX  Próprio  0,1  Sopro  Síndrome LEOPARD  MCH  Caso índex 
19  X  Pai  16  HF  –  MCH  Familiar afetado 
20  X  Pai  11  HF  –  –  Familiar sem risco de doença 

F: feminino; HF: história familiar; M: masculino; MCH: miocardiopatia hipertrófica; N: normal.

Sete (50%) dos 14 portadores de mutação apresentavam fenótipo positivo na primeira avaliação. A função sistólica do VE encontrava‐se conservada em todos eles.

Nenhum dos doentes apresentava obstrução sistémica significativa em repouso.

Num dos doentes elicitou‐se obstrução intraventricular esquerda significativa com o esforço, tendo sido medicado com bloqueador‐beta e aconselhado a restrição da atividade física.

Oito crianças (40%) eram portadoras de mutação de um gene sarcomérico, embora sem manifestação fenotípica de doença à apresentação. Foram consideradas em risco de desenvolvimento de MCH.

Cinco dos familiares avaliados (25%) apresentavam fenótipo e genótipo negativos, pelo que se considerou não haver risco de desenvolvimento de MCH, tendo sido dispensados de seguimento.

Estudo genético (Tabela 2)

À, data da primeira consulta, 14 crianças (70%) eram portadoras de mutação de um ou mais genes sarcoméricos (80% sexo masculino; idade mediana=8 anos; min=1 mês; máx=16 anos).

Tabela 2.

Mutações de genes sarcoméricos identificadas nos doentes em estudo

Caso  Família  Gene mutado  Alteração cDNA  Alteração proteína  Significado clínico
Exão 27 do gene MYBPC3  c.2864_2865delCT  p.Pro955ArgfsX95  Mutação patogénica
HGMD CD982813
II  Exão 18 do gene MYBPC3  c.1684G>p.Ala562Thr  Variante genética de significado incertoPolyPhen‐2: Possibly Damaging 
          Mutation Taster: Disease Causing 
II  Exão 18 do gene MYBPC3  c.1684G>p.Ala562Thr  Variante genética de significado incertoPolyPhen‐2: Possibly Damaging 
          Mutation Taster: Disease Causing 
II  –  –  –     
III  Exão 22 do gene MYH7  c.2539_2541delAAG  p.Lys847del  Mutação patogénica
HGMD CD046025
HGMD CM0910620
III  Exão 22 do gene MYH7  c.2539_2541delAAG  p.Lys847del  Mutação patogénica
HGMD CD046025
HGMD CM0910620
IV  –  –  –     
IV  Exão 19 do gene MYBPC3  c.1828G>A e  p.Asp610Asn  Variante genética de significado incertoPolyPhen‐2: Probably Damaging 
          Mutation Taster: Disease Causing 
    Exão 32 do gene MYBPC3  c.3617G>p.Gly1206Asp  Mutação patogénica
HGMD CM057198
Exão 4 do gene MYBPC3  c.458C>p.Pro153His  Mutação não descritaPolyPhen‐2: Probably Damaging 
          Mutation Taster: Disease Causing 
10  Exão 27 do gene MYBPC3  c.2827C>p.Arg943STOP  Mutação patogénica
HGMD CM032959
11  VI  Exão 11 do gene TNNT2  c.458_489del3  p.Glu163del  Mutação patogénica
HGMD CD9518665
12  VII  Exão 6 do gene MYBPC3  c.772G>p.Glu258Lys  Mutação patogénica
HGMD CM981322
    Exão 8 do gene MYBPC3  c.836G>p.Gly279Ala  Variante genética de significado incerto
HGMD CM031257
PolyPhen‐2: Benign 
          Mutation Taster: Polymorphism 
13  VII  Exão 6 do gene MYBPC3  c.772G>p.Glu258Lys  Mutação patogénica
HGMD CM981322 
 
    Exão 8 do gene MYBPC3  c.836G>p.Gly279Ala  Variante genética de significado incerto
HGMD CM031257
PolyPhen‐2: Benign 
          Mutation Taster: Polymorphism 
14  VIII  –  –  –     
15  VIII  –  –  –     
16  IX  Aguarda  Aguarda  Aguarda     
17  IX  Exão 17 do gene MYBPC3  c.1519G>p.Gly507Arg  Variante genética de significado incerto
HGMD CM032598
PolyPhen‐2: Probably Damaging 
          Mutation Taster: Disease Causing 
18  IX  Exão 17 do gene MYBPC3  c.1519G>p.Gly507Arg  Variante genética de significado incerto
HGMD CM032598
PolyPhen‐2: Probably Damaging 
          Mutation Taster: Disease Causing 
19  Exão 4 do gene MYBPC3  c.446C>p.Ala149Asp  Mutação não descritaPolyPhen‐2: Benign 
          Mutation Taster: Polymorphism 
    Exão 2 do gene MYL3  c.145G>p.Glu49STOP  Mutação não descrita  Mutation Taster: Disease causing 
20  –  –  –     

MYBPC3: myosin binding protein C; MYH7: myosin heavy chain; MYL3: myosin light chain 3; TNNT2: cardiac troponinT.

Verificaram‐se mutações dos genes MYBPC3 (n=14; 78%), MYH7 (n=2; 11%), TNNT2 (n=1; 5,5%) e MYL3 (n=1; 5,5%).

Um dos doentes (caso 8, família IV) apresentava em heterozigotia duas mutações no gene MYBPC3 (exões 19 e 32), uma delas previamente descrita em doentes com MCH (p.Gly1206Asp) e a outra uma variante genética de significado incerto (p.Asp610Asn). No entanto, esta mutação foi predita como provavelmente patogénica pelos métodos PolyPhen‐2 e Mutation Taster.

Nos irmãos 12 e 13 (família VII) estavam presentes duas mutações no gene MYBPC3 (exão 6 e 8), uma delas previamente descrita em doentes com MCH (p.Glu258Lys) e a outra (p.Gly279Ala) predita como provavelmente benigna pelos métodos PolyPhen‐2 e Mutation Taster.

No caso 19 (família X) foram encontradas em heterozigotia a mutação p.Ala149Asp no exão 4 do gene MYBPC3 e a mutação p.Glu49STOP no exão 2 do gene MYL3. A mutação p.Ala149Asp não foi previamente descrita em doentes com MCH e foi predita como provavelmente benigna pelos métodos PolyPhen‐2 e Mutation Taster. A mutação p.Glu49STOP não foi previamente descrita em doentes com MCH, mas dada a consequência para a sequência proteica assumiu‐se que pudesse constituir a causa genética da patologia observada.

Na família IX, os casos 17 e 18 apresentavam estudo genético positivo para síndrome de LEOPARD, com identificação de mutação patogénica no exão12 do gene PTPN11 (c.1403C>T; p.Thr468Met). Foi‐lhes identificada em heterozigotia uma mutação no exão 17 do gene MYBPC3 (p.Gly507Arg), uma variante genética de significado incerto, predita como provavelmente patogénica pelos métodos PolyPhen‐2 e Mutation Taster.

Estratificação do risco de morte súbita (Tabela 3)

Foi realizada análise do risco de morte súbita nos doentes com fenótipo e genótipo positivos. Três dos sete doentes não apresentavam qualquer fator de risco.

Tabela 3.

Estratificação do risco de morte súbita dos doentes em seguimento

Caso  Família  Fator de risco «clássico»  Genótipo  Obstrução TSVE (Δmáx TSVE)  Score de risco ECG 
AF morte súbita  –  – 
II  SIVd>30mm  –  – 
IV  Síncope; AF morte súbita  Genótipo complexo*  – 
11  VI  Síncope; SIVd>30mm; AF morte súbita  –  –  12 
12  VII  –  –  SAM, Δintraventricular=100mmHg (esforço) 
18  IX  –  –  – 
19  –  –  – 

AF: antecedentes familiares; ECG: eletrocardiograma; SAM: Systolic anterior movement; SIVd: dimensão diastólica do septo interventricular; TSVE: trato de saída do ventrículo esquerdo.

*

Genótipo complexo – doentes portadores de mais do que uma mutação do mesmo gene.

Num dos doentes verificava‐se um genótipo complexo, isto é, coexistência de mais do que uma mutação de um gene sarcomérico.

Quatro dos doentes apresentavam um score de risco eletrocardiográfico6 (Tabela 4). Dois dos três doentes com score de risco eletrocardiográfico<6 não apresentavam outros fatores de risco para morte súbita.

Tabela 4.

Score de risco eletrocardiográfico

    Caso 1  Caso 3  Caso 8  Caso 11  Caso 12  Caso 18  Caso 19 
Desvio eixo QRS  1 ponto 
Inversão T nas derivações membros*  1 ponto 
Inversão T nas derivações precordiais*  2 pontos 
Depressão ST>2mm  2 pontos 
S dominante V4  2 pontos 
  >7,7 mV=1 ponto 
Soma da amplitude QRS derivações dos membros  >10mV=2 pontos               
  >12mV=3 pontos               
Produto amplitude‐duração QRS nas 12 derivações  >2,2mV.s=1 ponto 
  >2,5mV.s=2 pontos               
  >3mV.s=3 pontos               
QTc>440ms  1 ponto 
Score de risco    12 
*

Máx pontos por anomalias da onda T=2 pontos; Score máx=14.

Achados clínicos no seguimento (Tabela 5)

O tempo médio de seguimento destes doentes foi de 3,5±0,8 anos (min=6 meses; máx=9,5 anos).

Tabela 5.

Características dos doentes à data da última consulta

Caso  Família  Idade (anos)  Fenótipo  Sintomas  Complicações  Classificação 
16  MCH  –  Familiar afetado 
II  10  MCH  –  Familiar afetado 
II  19  MCH  –  Caso índex 
III  Palpitações  –  Familiar em risco 
III  –  Familiar em risco 
IV  14  MCH  –  Familiar afetado 
–  Familiar em risco 
10  –  Familiar em risco 
11  VI  17  MCH  CDI  Familiar afetado 
12  VII  18  MCH  –  Caso índex 
13  VII  15  MCH  –  Familiar afetado 
16  IX  –  Familiar em risco 
17  IX  12  –  Familiar em risco 
18  IX  MCH  –  Caso índex 
19  17  MCH  –  Familiar afetado 

CDI: cardiodisfibrilhador implantável; F: feminino; M: masculino; MCH: miocardiopatia hipertrófica; N: fenótipo normal; NYHA: New York Heart Association.

Durante este período, duas das crianças fenótipo negativo portadoras de mutação (gene MYBPC3) desenvolveram MCH, aos 10 e 15 anos de idade (28% de taxa de penetrância).

Todos os doentes diagnosticados com MCH à primeira avaliação mantinham o diagnóstico à data da última consulta.

Não se verificaram óbitos durante o período de seguimento. Um dos doentes foi submetido a implantação de cardioversor‐desfibrilhador como prevenção primária, após um episódio de taquicardia ventricular não mantida registado em Holter de 24 horas.

Este doente apresentava três fatores de risco clássicos (síncope, hipertrofia ventricular esquerda extrema e história de morte súbita de tia paterna com o diagnóstico de MCH) e um score de risco eletrocardiográfico=12 (Tabela 3).

Discussão

A MCH tem uma incidência anual estimada de 0,3‐0,5 por cada 100000 crianças3,11.

Na população adulta a MCH familiar resulta, em 60% dos casos, de mutações nos genes das proteínas sarcoméricas3. Em pediatria, no entanto, esta patologia tem uma etiologia mais complexa e heterogénea.

No Pediatric Cardiomyopathy Registry, numa população de 855 doentes com MCH, a etiologia era conhecida em apenas 25,8%: em 9% dos casos registava‐se a associação a síndromes malformativos, em 8,7% a doenças do metabolismo e em 7,5% a doenças neuromusculares12. Estima‐se que em cerca de um terço dos casos de MCH pediátrica a etiologia seja familiar, resultante de mutações dos genes que codificam as proteínas sarcoméricas9.

Estudo genético na cardiomiopatia hipertrófica familiar

Foram já descritas mais de 1400 mutações nos 11 genes que codificam as proteínas dos miofilamentos sarcoméricos e do disco‐Z5.

Em cerca de 50‐60% dos casos de MCH familiar é possível identificar uma mutação sarcomérica5. Quando uma mutação patogénica é identificada numa família, o diagnóstico genético é uma medida de rastreio familiar custo‐efetiva e eficaz.

O objetivo deste último é o de identificar a ocorrência ou o risco de desenvolvimento da doença nos familiares em primeiro grau do caso índex, para início precoce de terapêutica e estratificação do risco de morte súbita cardíaca.

As mais recentes normas de orientação da ESC e da ACCF/AHA recomendam a avaliação dos familiares em idade pediátrica a partir dos 10‐12 anos3,4. No entanto, em famílias com patologia de apresentação precoce poderá ser apropriada a avaliação clínica e genética anterior a esta idade3.

Atualmente, o valor do teste genético assenta sobretudo na decisão de manter ou dispensar do seguimento clínico e ecocardiográfico os familiares do caso índex3,4.

Na nossa amostra, cinco (25%) das crianças avaliadas apresentavam fenótipo e genótipo negativos, e foram dispensadas de seguimento regular. Esta informação tranquiliza os familiares não afetados quanto à possibilidade de desenvolvimento de doença e liberta os serviços de consultas desnecessárias.

Por outro lado, as crianças com genótipo positivo foram divididas em dois grupos: aquelas com fenótipo positivo (n=7; 35%) – familiares afetados – e aquelas com fenótipo negativo (n=8; 40%) – familiares em risco.

Para classificação das variantes de ADN quanto à sua patogenicidade, foram consultadas as bases de dados da Clinvar e da HGMD.

Em oito dos casos, as mutações encontradas tinham sido previamente descritas como patogénicas.

Nas situações em que a mutação não tinha sido previamente descrita (n=3) e para as variantes genéticas de significado incerto (n=7), foram utilizados os métodos PolyPhen‐2 e Mutation Taster, para aferição da sua relevância funcional.

Optámos por incluir neste estudo os doentes pertencentes à família IX que, apesar de terem o diagnóstico genético de síndrome de LEOPARD e esta ser por si só explicativa do fenótipo de MCH, apresentavam paralelamente em heterozigotia uma mutação no exão 17 do gene MYBPC3 (p.Gly507Arg). Esta constitui‐se como uma variante genética de significado incerto, predita como provavelmente patogénica pelos métodos PolyPhen‐2 e Mutation Taster. Neste contexto, a patogenicidade da mutação sarcomérica encontrada permanece por esclarecer.

Foi nossa política manter em seguimento os doentes com variantes genéticas de significado incerto e aqueles apresentando mutações não anteriormente descritas como estando associadas à ocorrência de MCH, mesmo na ausência de manifestações fenotípicas de doença («familiares em risco»).

No entanto, para além da avaliação sequencial, o manuseio clínico dos portadores de mutação de genes sarcoméricos sem fenótipo de doença não está estabelecido3.

De acordo com as mais recentes recomendações internacionais, as crianças genótipo positivo/fenótipo negativo devem ser avaliadas cada 12‐18 meses, enquanto os adultos apenas a cada 2‐5 anos3.

Em doentes portadores de mutação de um gene sarcomérico mas sem expressão fenotípica de doença, o risco de eventos cardíacos adversos é baixo, tendo sido reportada num estudo recente uma taxa de morte súbita cardíaca de 0,13% por pessoa‐ano nesta população13.

Morte súbita e estratificação do risco de morte súbita cardíaca

Estima‐se que o risco anual de morte súbita cardíaca em doentes com MCH ronde 1%13. No entanto, um estudo dinamarquês, realizado entre 2000‐2006, revelou um risco de morte súbita cardíaca em contexto de MCH<0,1% por pessoa‐ano, em doentes com idades compreendidas entre 1‐35 anos14.

As mais recentes recomendações da ESC postulam como fatores de risco major para a ocorrência de morte súbita em crianças com MCH a hipertrofia ventricular esquerda extrema (definida como uma espessura ventricular esquerda máxima30mm ou Z‐score6), ocorrência de síncope inexplicada, taquicardia ventricular não mantida e história familiar de morte súbita cardíaca3.

Na nossa amostra, optou‐se pela estratificação do risco de morte súbita apenas nos familiares afetados, tal como preconizado nas atuais recomendações4.

Foram considerados, a par dos fatores de risco clássicos, outros fatores de risco descritos na literatura: presença de obstrução no TSVE9 e genótipo complexo (coexistência de mais do que uma mutação de um gene sarcomérico)3,15.

Foi ainda aplicado o score de risco eletrocardiográfico descrito por Östman‐Smith et al., que num estudo desenvolvido em adultos com MCH se associou significativamente à ocorrência morte súbita na população estudada, com elevadas sensibilidade (85%) e especificidade (100%)9.

Este modelo preditivo avalia a presença de desvio do eixo QRS, inversão patológica das ondas T, depressão do segmento ST, S dominante em V4, soma da amplitude de QRS nas derivações dos membros, produto amplitude‐duração de QRS nas 12 derivações e QTc.

É interessante notar que, na nossa amostra, o único doente com complicações (implantação de CDI) apresentava, além de três fatores de risco clássicos, o score de risco eletrocardiográfico mais elevado da população em estudo.

Expressão fenotípica da miocardiopatia hipertrófica

A expressão clínica da MCH é determinada por uma complexa interação de fatores genéticos, epigenéticos e ambientais. Tal como outras patologias de transmissão autossómica dominante, demonstra marcada variabilidade fenotípica, mesmo no seio das famílias afetadas.

Foram propostas como manifestações pré‐fenotípicas detetáveis em portadores de mutações sarcoméricas a presença de criptas miocárdicas, o alongamento dos folhetos mitrais, a disfunção diastólica, o aumento da deposição de colagénio e a presença de fibrose miocárdica3,4.

A heterogeneidade clínica desta patologia é também longitudinal: a penetrância da expressão fenotípica aumenta com a idade, mantendo‐se no entanto inferior a 100%5.

Um estudo recente descreveu uma incidência de MCH manifesta em portadores de mutações sarcoméricas com idade inferior a 40 anos<0,10% por pessoa‐ano13.

Diversos estudos pediátricos demonstraram uma penetrância da expressão fenótipica que varia entre 6‐31% em crianças portadoras de mutações de genes sarcoméricos, após um período de seguimento máximo de 12 anos2,16.

Na nossa amostra, duas das crianças fenótipo negativo portadoras de mutação desenvolveram o fenótipo de MCH após 3,5±0,8 anos de seguimento, aos dez e 15 anos. A taxa de penetrância resultante (28%) enquadra‐se nas anteriormente descritas na literatura.

Este facto sublinha a importância do seguimento longitudinal dos doentes portadores de mutações dos genes sarcoméricos, e perspetiva o desenvolvimento futuro de terapêuticas modeladoras da expressão da doença.

Limitações do estudo

As limitações deste estudo são inerentes ao seu desenho retrospetivo e ao reduzido tamanho da amostra.

É importante ressaltar que a taxa de conversão fenotípica depende provavelmente de uma multiplicidade de fatores, entre os quais o sexo, a raça e o genótipo. Na nossa amostra estão representadas apenas crianças de raça caucasiana e com mutações em quatro dos genes sarcoméricos (MYBPC3, MYH7, TNNT2 e MYL3).

O reduzido número de complicações ocorridas na nossa amostra não nos permitiu estabelecer associações entre estas e os fatores de risco identificados.

Conclusão

Quando uma mutação patogénica é identificada numa família, o teste genético é uma medida eficaz de rastreio familiar. Este último permite aferir quais os familiares em risco de desenvolvimento de doença e aqueles que podem ser dispensados do seguimento.

Na nossa amostra, a penetrância de MCH em crianças com genótipo positivo e fenótipo normal à apresentação foi de 28% após 3,5 anos de seguimento. Este facto sublinha a importância da avaliação longitudinal dos portadores de mutação de genes sarcoméricos, independentemente da presença de fenótipo patológico.

Responsabilidades éticasProteção de pessoas e animais

Os autores declaram que para esta investigação não se realizaram experiências em seres humanos e/ou animais.

Confidencialidade dos dados

Os autores declaram ter seguido os protocolos do seu centro de trabalho acerca da publicação de dados de pacientes.

Direito à privacidade e consentimento escrito

Os autores declaram que não aparecem dados que permitam a identificação de pacientes neste artigo.

Conflito de interesses

Os autores declaram não haver conflito de interesses.

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